目次
はじめに
はじめに
宗教的表現について
研究者の方々へ - 検証中の仮説
外部リンクの表記、Android対応、訂正箇所のご指摘のお願い
概略
現在の症状
息子の誕生
さらに遠い通院へ
知らされなかった検査結果
アミノ酸分画検査結果
タンデムマス検査結果
合っているかもしれない仮説
閑話休題:創作話 トリケラお母さんの悲劇(# ゚Д゚)
DNA検査の実体験と仕組み
ミトコンドリアDNAの検査
ヒットカウント分析および共起性分析
23andMeのDNAアレイによる検査 - 販売停止命令に至る経緯
遺伝病とコモンディジーズの違い - 優性遺伝と劣性遺伝
ヒトはヒトであるが故にヒトの病を患う
コモンディジーズの検査方式 - アバウトなGWAS
23andMeの深刻な検査結果 - 統計の改善による影響
23andMeのその他の結果
エクソームシーケンシング
コモンとレアの重症度分布 - アレル頻度とエフェクトサイズ
個人向け遺伝子検査の選び方 - 罹患人口カバー率指標
閑話休題:製作物 DNAツリー
希少疾患と難病の制度および数値
希少疾患と難病の違いと制度的起源 - 日米欧比較
赤信号みんなで渡れば - 真面目な日本人の最悪の集団行動
もっとも希少な希少疾患 - 70億人にたった一人
もっとも正確な希少疾患の数 - 毎日約1つ希少疾患が増える?
希少疾患全体の罹患率 - 全部合わせると10~14人に一人
診断に至るまでの年数、または遅延 - 28年?!
GINA(ジーナ) - DNA検査時代の国民、患者を守る法制度
国民皆保険の功罪 - 患者をチェリーピッキングする医師達
節としてまとまらなかった事柄
希少疾患と感染症
感染症と希少疾患の関係 - 未診断の希少疾患という重症化因子
予防接種の健康被害としての未診断の希少疾患
希少疾患としての感染症 - 米国のAIDSの歴史
見えないところに死体の山
医師に頼らない因果関係の追求 - 脳症の本当の原因
更に複雑な感染症の話
医療訴訟が生み出す二次被害 - 無過失賠償制度の必要性
辛い記憶
両親を批判することについて
両親への間違った説明
辛かった学校生活
体育の次の時間に倒れてしまう
電車とバス
繰り返し運動による寝られぬほどの筋肉痛
食事の前後の発作
進化と感染症の間の遺伝性疾患
進化と感染症の間の遺伝性疾患
仮説の更なる展開 - 発見され増加を続ける希少疾患
卵子と精子の間の変異の導入の違い
感染症と遺伝性疾患で重度となる役割 - 男性淘汰進化説
絶滅のシナリオ - 感染症と遺伝性疾患の袋小路
進化のスピード調節 - もっとも強く訴えたいこと
進化と遺伝性疾患の「必然性の枠内の偶然性」
ダーウィンのUNdiagnosed
そして各論へ
遺伝学用語の混乱
遺伝学用語の混乱:genetic、遺伝か起源か
de novo変異 - 両親から受け継がれない優性遺伝の変異
個人向け遺伝子検査のガイドラインの乖離
みんなが保因者の劣性遺伝病? - 平均約10個の遺伝的荷重
劣性病的変異の健常者への影響 - 遺伝子プールの浄化説
あとがき
あとがき
これ以降分冊予定
▲▼そして各論へ
検証実験の山 - バッチ型検証実験の提案
希少疾患の中の更なる希少な患者群についての予測
環境因子か遺伝因子か
代謝異常についての進捗
遺伝子検査の2つの嘘
生まれの平等性または不平等性
▲▼生まれの平等性または不平等性
新型出生前診断と着床前診断 - 技術的に◯、倫理的に☓
生まれる前のDNA検査 - 科学的因果関係の追求ライン
技術としてのNIPT - 生まれのDNA検査の技術予測
我が子に故意に良くない遺伝因子を許容する親の罪
ディストピアな未来像 - 生まれの平等性が崩れた世界
不妊という社会問題 - 男性不妊と父性年齢効果
中絶による母体へのダメージ - 次の妊娠がうまくいく確率
着床前診断の問題点 - NIPTとの倫理的違和感
不妊治療としてのPGD - 不妊としての遺伝性疾患
生殖医療のリアルの写真
男女産み分けの国際比較 - 海外での生殖補助医療のリアル
着床前診断の潜在的なリスク - 子と女性へのリスク
フィルターされた人々による生まれの平等性、不平等性の支配
遺伝学用語の混乱:variation、多様性か変化性か
人権に基づく多様性、人権に基づく変化性
男性不妊と劣性遺伝病の完全予防 - 22世紀の精子起源工学
その他 - うまく分類できずとも価値のあるトピック
DNA検査の結果の公開 - シーケンシング機会の平等性
進化における神の概念
mtDNAとY染色体の永代性 - 未来の血縁者の不利益
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みんなが保因者の劣性遺伝病? - 平均約10個の遺伝的荷重

de novo変異という優性遺伝の単一遺伝子疾患で重要な考え方を述べたが、劣性遺伝の単一遺伝子疾患、つまり劣性遺伝病では、すでにみんなが保因者である点が重要である。[遺伝病とコモンディジーズ...]の節で示した図を再度用いる。図の真ん中のパターンで、片方のDNAだけに変異があって、もう片方のDNAからは正常にタンパク質を生産している状態に、すでに、皆がなっているのである。この保因者の状態では、タンパク質の量は半分なので半分の重症度で発症しているということではなく、タンパク質の量は別の仕組みで調節されていることが多いので、ほぼ無症状である。だから、通常は、子で発症しない限り、その夫婦がどんな劣性遺伝病の保因者なのかも分からない。全ゲノムシーケンシングを行っても、検証実験にかけないと病因性が分からないものが多すぎて、日本人でも欧米人でも、平均して何個の劣性遺伝病の保因者なのか、現在に至るまで正確なところを明らかにした学術報告はない。それでもおよその数値として、10個程度と記されている日本語のウェブページがあった。

 

 de novo変異でない限り、劣性遺伝病は、両親の両方から、運悪く、一つの遺伝子のDNA両方に載る形で、病的変異を受け継いで発症する。希少疾患全体で710%の人口比と言われ、その中にかなりの数の劣性遺伝病が含まれるように、全部の劣性遺伝病でトータルすれば数%といった人口比になると思われるが、一つの疾患あたりは10万人に何人といった、とても小さい罹患率である。しかも、劣性遺伝病の場合には、各疾患による重症度の差は大きいが、全体的な傾向として、めったに罹患しないことを反映して、罹患すれば寿命は極めて短い。非常に大雑把に言って劣性遺伝病の死亡数の約半数は、新生児の段階での死亡である。

 

 以降では、劣性遺伝、遺伝病、病的変異の3語にちなんで、劣性遺伝の遺伝病の病的変異のことを、劣性病的変異と略称する。

 

 こういった一部の人口のみに過酷な状況を、劣性病的変異をみんなが遺伝子プールでシェアしていて、変異が子に伝搬されて発症するのを、社会的な問題と考えて対処するか、それとも家系や自分自身、あるはどこかの運の悪いやつの問題と考えるかで、我々のとる道は異なる。もちろん、社会的な問題と考えるべきなのだが、必ずしも皆がそう考えてくれるとは限らない。情報をフェアに共有することに科学的な価値があると信じるので、医師や遺伝カウンセラー達が患者に語らない本当のところを記すと、劣性病的変異の保因数は家系や個人によって著しく差がある数値なのである。[卵子と精子の間の変異の導入の違い]の節で、サンガーインスティチュートのウェブページを参照したが、2組の親の、夫婦の間で、子にde novo変異が導入された数を調べた。この平均60個という数値は、検証実験をしないと完全に良性の多型とは言えない劣性病的変異も含まれているはずだけれども、今のところ症状がないので良性の多型とそれ以外のde novo変異をまとめて数えた数値である。しかし、サンガーインスティチュートのウェブページ中の図でFamily1Mumのように、たった7個しか、子にde novo変異を生じない母親もいれば、同じFamily1Dadは、実に69個も、子にde novo変異を生じている。繰り返しになるが、こういった大きな数になっているのは、良性の多型が含まれているからで、病的変異だけをカウントしたわけではない。

 

 変異の発生に関してこのような状況なので、発生を出発点として、保因している劣勢病的変異の数も、家系や個人により大きくばらつくはずで、ポアソン分布に従うとみなしていいはずである。それを示すために図を描いた。平均10個とは言っても、11人に一人は7個といった少ない数で、141人に一人は18個といった多い数である。保因数ゼロ個の個人も存在し、約20000人に一人である。ポアソン分布では分散は平均に等しい*ため、標準偏差は3.2である。

 

 こういった研究は、ハーマン・J・マラーという人物が中心となって展開した集団遺伝学という分野として研究された。集団遺伝学では、劣性病的変異の保有数よりも一般化された表現として、「遺伝的荷重」(genetic load)として扱われている。

 

 驚くべきことに、近親婚集団と一般人口の比較から、近親婚集団の方が遺伝的荷重が小さいとするウェブページがあった。しかし、何度も問い合わせているうちに、著者が他の組織に移動してしまったことの影響もあると思われ、ウェブページが消えてしまった。保存の意味も含めて、重要部分を残しておく。

 

*

 

以上の考察から近親婚が日常的に行われている集団では遺伝的荷重が任意交配集団に比べて減少するが、その程度は近親婚率にも依存するが、α=0.0020.02では弱有害遺伝子よりも致死遺伝子による効果のほうが大きいことがわかる。事実南インドの近親婚率の高い地区での遺伝的荷重が比較的小さいことが指摘されている(Bittles &Neel 1994)

()

集団の近交係数がα=0.019程度の平衡状態では致死遺伝子による荷重は任意婚集団(α=0)のそれの75%、ほぼ3分の4となる。

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日本における近親婚の頻度は1950年代から減少の傾向にあり、地域差もある(Imaizumi 1975)から、一概には言えないが、現時点では少なくとも一桁のオーダーは低くなっている

()

近親婚のある集団での突然変異による遺伝的荷重は任意婚集団での荷重に比べて小さくなる。これは近親婚により有害劣性遺伝子がホモ接合となり、集団から除かれるからと考えられる。

 

最初に読んだ時、私は先入観から、近親婚集団の方が遺伝的荷重が大きいと思い込んでいた。そのため、なかなか、近親婚集団で遺伝的荷重が小さいというのが何を意味しているのか分からなかった。しかし、よく考えると納得がいった。これはおそらく、近親婚集団の方が劣性遺伝病を罹患しやすいことにより、患児が亡くなるという形、また患児が亡くなった後、その夫婦でもう一度同じ思いをするのが嫌だと考え、子をもうけるのが躊躇われるという効果で、病的変異が排除される効果による。

 

 したがって、極端な考え方として、もしも少しでも自分の子を致死的な遺伝病から遠ざけようと考えたなら、自分と血縁がない配偶者を持つだけでなく、近親婚集団から配偶者を得ることが有利に働く。日本国内でそういった集団というのは現在に至ってはほとんどないはずだが、過去にそうであった集落は存在するはずなので、そういう集落の子孫の中から配偶者を得る。更にほんの少しでも拘るなら、いとこ婚の両親から生まれた健常な配偶者を得る、ということが考えられる。その場合は本当に健常かどうかの見極めは実にシビアだ。行き着く先は結婚前にDNA検査を受けるのが当たり前の社会になっていくのだろう。

 

 しかし、倫理的なことを考えると、近親婚集落から配偶者を得ることについて、もしも誰かが実行すれば、何だか過去に死んだ患児に病的変異を押し付けて利益を得ている、と考えられないだろうか?近親婚集落に限らず世の中とはそういうものだと割りきった方がいいのだろうか?近親婚集落出身者の精子や卵子は、精子バンクで高値がつくのだろうか?

 

 したがって、本節のタイトルにあるような「みんなが保因者」という表現は、社会的な必要性からいろいろなところで唱えられているだけで、科学的には誤りである。平均して10個、劣性病的変異を持っているとすると、本当は約2万人に一人、たった1つも劣性病的変異を持っていない個人が存在する。しかし、社会的な必要性というのは、やはり存在して、劣性遺伝病で子を亡くしたご両親が、自分達の生物学的な存在価値を疑ってノイローゼになったり、最悪の場合自殺をしたりするのを、緩和するということはどうしても必要である。[希少疾患全体の罹患率...]の節で述べたように、亡くなった子の兄弟姉妹のリスクもろくに検討せずに、混乱のうちに離婚をするというケースも頻繁に起こっているはずで、夫婦の間で、どこまで科学的因果関係を追求するか、早めに合意を作らないことには、社会的に悪い方向にしか物事は運ばない。兄弟姉妹がいる場合と、いない場合で大きく選択肢は分かれ、いる場合には科学的因果関係をある程度を追求しないと、兄弟姉妹のリスクを見積もることができない。いない場合は、はっきり言うと、事実上着床前診断が行えない日本では、科学的因果関係の追求などしても、もう一度妊娠して子を産む際のリスクを軽減することはできず、子を作らないことにして、養子という選択肢を検討し、科学的因果関係の追求もほどほどにした方がよいと思われる。これは今のところ私の個人的な意見であるが、養子は欧米で日本よりも遥かに多く、やはり自らのDNAに不安がある場合は、そういった選択肢がとられて養子が増えているのだろうと思われる。

 

 なお、平均10個程度という数値の根拠を教えていただいて少しでも納得できる文献を探すうちに、この先述の記事でも「重篤な病気」と記されているように条件によって結果が食い違っていて、あくまで目安程度の数値であるのに気付いた。この数値は、重症度をどう考えるかに依っている。また、過去においてはDNA検査が容易でなかったため、ヒトについての古い研究ほど、多少低めに劣性病的変異の数を見積もる可能性がある。同様に、科学的因果関係を追求しない選択肢をとった場合、社会的被害を防ぐためにその選択肢自体は決して悪いことではないのだが、DNA検査を駆使できずに、子が天に召された原因が劣性遺伝病なのかどうか、はっきりとは分からないまま、ご両親が納得するために何らかの診断名を与えている場合が生じると思われる。この場合もDNA検査が間に合わないほど早くに亡くなる重度の疾患ほど、多少低めに劣性病的変異の数を見積もることになる。やはり、平均10個程度というのは、目安としての数値で、しかも先述のように個人により非常にばらつくため、真剣に検証してもそれほどよいことがない類の数値である。私が23対の染色体にちなんでヒトで約23000の遺伝子数が好ましいと思ったのと同様に、10というのは目安として非常に有用であり、今後も試算の中で、この数値を用いるつもりである。


劣性病的変異の健常者への影響 - 遺伝子プールの浄化説

 集団遺伝学について調べるうちに、劣性病的変異がヘテロ接合、つまり父母由来の2つの染色体のうち、片方だけに変異がある状態であっても、ホモ接合、つまり両方に変異がある状態よりは軽いが、何パーセントか個体の健康に影響が及ぶという記述に出会った。すでに否定された考え方を歴史的に紹介しているだけなのかと思ったら、木村資生による1988年の著書『生物進化を考える』にも以下のようにまともな説として記されていた。

 

 ただし、ここで注意しておきたいのは、これらいわゆる劣性致死遺伝子が有害効果に関し完全には劣性でなく、ヘテロ接合でほんの少し、すなわち、二%ないし五%くらいハエの生存力を低下させるという事実である。これは最初、H・J・マラーやスターテバント(A. H. Sturtevant)によって可能性が指摘され、一時はドブジャンスキー一派の強力な反対を受けたが、のちのJ・F・クローや向井輝美教授らの大規模な研究によって、正しいことが確証されたものである。

176ページより)

 

 すでに述べたように「劣性」有害遺伝子は、ハエでは完全に劣性でなく、わずかながらヘテロ接合の状態で有害効果を表す。人間では確認はないが、同様の可能性があり、遺伝病とは言えないが、各人に特有な(親ゆずりの)健康障害のかなり重要な部分はこのようなヘテロ接合の結果である可能性がある。

180181ページより)

 

 木村資生と書いてしまったが、良性の多型やSNPといった、病的変異でない変異がほとんどであるという考え方の先駆けの方らしく、本来は先生と書くべきであろうが、先生というのは呼ぶ側の依頼心を強調するようで好きではないので、このまま通したいと思う。故人であられるので、この偉大な集団遺伝学の先駆者のご冥福をお祈りしたい。

 

 マラーによると、一人あたり35個の有害劣性変異を持っているとのことだが、前の節で用いた10個で考えてみた。具体的には、Google Spreadsheet上で、

 

B2=((10^A2)*exp(-10))/FACT(A2)

 


というポアソン分布の式を入力して計算すると、
B2の逆数、つまり何人当たりに一人という数値が10万に最も近いのは、有害劣性変異が26個の場合であった。グラフとして示しておく。

 

 

 このように、平均10個という一見それほど深刻とは思えない数値の裏で、10万人当たりに一人、26個もの有害劣性変異を持つ人口が紛れ込んでいることになる。10万人当たりに一人というのは、稀なようだけれども、健常者の中から希少疾患の患者を医学の歴史の中で見つけてきた頻度なので、うまく条件をつけることができれば希少疾患として認めることができる数だと思う。

 

 その条件として考えたのが、代謝経路、すなわちパスウェイ上に連続する劣性変異のヘテロ接合の累積的有害性という仮説である。次の図に示すように、例えば3個の劣性変異のヘテロ接合が、代謝経路上に並んでしまったとする。酵素124が変異した酵素で、酵素3は野生型の酵素である。酵素3を挟んだのは、間に正常なものが含まれても、変異したものが経路上に連続して存在しさえすれば、この条件が成り立つことを示したいからだ。

 

 各変異酵素が野生型酵素に対してどのぐらいのスループットを持つかについては、マラーらの言う35%の生存率の低下からの数値として、96%をとってしまうと、患う数ではなく死んでしまう数になっていると思うので、ざっくりと80%のスループットを持っていると仮定する。酵素の発現はフィードバック調節されているが、片側の染色体だけでは、完全には調節しきれず80%に落ち込むと考える。すると、変異1個あたりでは80%へと減じるだけだが、3個連続すると、およそ50%まで減少する。もしも60%に発症の閾値があったなら、この患者は確かに劣性変異のホモ接合も、複合ヘテロ接合も持っていないが、それでも発症していることになるのではないだろうか?

 

 もしかすると、[23andMeの深刻な結果...]で示したように、私の糖尿病と痛風の予測罹患確率が高いのと関係があるのかもしれない。糖尿病は特に原因遺伝子を特定できず「遺伝学者の悪夢」と呼ばれたが、GWASの登場でDNA検査で取り扱うことができるようになったコモンディジーズとして知られている。代謝異常に関係しそうな2つのコモンディジーズと、[タンデムマス検査結果]で示した現在も原因不明なままのアシルカルニチン分画の異常値は、うまくすれば、この累積的有害性から説明できるのかもしれない。・・・ほぼ確定診断不可能かもしれないが。もしかするとコモンディジーズで原因遺伝子が特定できず、GWASに頼っているのは、原因遺伝子が多数あるというよりもむしろ、決定的な原因遺伝子というものは存在せず、多数の劣性変異のヘテロ接合の累積的有害性によるものなのではないだろうか?つまり、発症に必要な劣性変異がこれと決まっているわけではなく、ある代謝経路上にあればどの酵素の劣性変異でも構わないというような形で、ある経路上のどれか1つ、2つ、また別の経路上のどれか1つ、2つ、そして合わせて3つというような形で遺伝因子を形成するならば、最終的に原因遺伝子が巨大な集合として存在しても、寄与がばらばらであることによって特定することに意味はないかもしれない。

 

 少しまとめたい。重度の病的変異を健常者が保有している数として平均10個を採用すると、ポアソン分布からおよそ10万人に一人26個もの変異を有する人口が存在する。これほど多くの変異を有すると、それらが代謝経路上の酵素として連続してしまう可能性が高くなり(まだ試算していないけれども)、結果的にどこかの代謝経路で代謝異常症を引き起こす閾値を越えてしまう現象が生じているのではないだろうか。

 

 これからは、劣性変異のヘテロ接合で、複合ヘテロ接合でなくても、同じ代謝経路上に変異がないか注意して見る必要があるかもしれない。非常に発見しにくいとは思うが。

 

 そして最終的には、劣性遺伝病の患児が天に召され続けることで、我々は今日も生きていけるのだという、仮説が成り立つ。図を描いた。

 

 前の節で述べた、劣性遺伝病で患児が亡くなるほど、その集団の遺伝的荷重が減るということ。そして、マラーらの言う遺伝的荷重は健常者の健康にも軽度に害をなしていること。この2つを繋ぎ合わせると、患児が亡くなることで遺伝子プールは、言ってみれば浄化されているのではないだろうか?我々が今日、遺伝的荷重に押しつぶされずに生きていられるのも、長い歴史の中で患児達が天に召されてきたからではないだろうか?

 

 更なる検証が必要だが、こう考えると、劣性遺伝病については、ただ単に進化の犠牲という、比較的遠い因果関係よりも、社会全体が健康に生きていくための直接的な犠牲である。

 

 

 そういう意味では、不幸にもロシアンルーレットにあたってしまった、劣性遺伝病の患児にたいして、社会全体として感謝すべきであり、患児への社会的、経済的サポートを、より充実すべきなのではないだろうか?


あとがき

最後までお読みいただきありがとうございました。本著の冒頭で申しましたように、本著にはパブー版Kindle版があり、Kindle版の方の訂正・更新を優先しておりますが、パブー版の後半には、まだまとめきれてはいないのですが、新型出生前診断、着床前診断、精子起源工学といったより生まれの不平等性をどのように根本的に解決するかという議論が含まれます。そちらもまたの機会に参照いただければ著者としてこれ以上の喜びはありません。

 

著者略歴は、本著そのものが経歴を示しているので、省かせていただきたい。

 

 本書では、特定の医師個人を批判しないよう、病院名、医師名を仮名として、極力配慮させていただいたつもりである。私自身も作家名を使っている。検査会社などの社名についても、当初仮名にした方がよいのではないかと迷ったが、最終的には、情報としての価値を損なわないよう、そのまま記すことにした。

 

 柳澤桂子さんによる『認められぬ病』という著書は、私の闘病を支え、私に本書を書くに至らせた作品であるが、同時に、私は、医療を批判し、医師を批判するだけでは、何も変わっていかないのではないかとも感じていた。今にして思えば、患者自身ができることをやり、医学英語を学び、オープンアクセスの医学論文を読まなければ、既にリソースの制限された中で、日本の医療はよくならないと漠然と感じていたのだと思う。かと言って、結局のところ私に、柳澤氏のようなみずみずしい文章が書けるわけでもなかったため、どうしても説明調の文章が多くなってしまった。『認められぬ病』がノンフィクション・ノベルとして著されたのに対して、本著はノベルというほどの文章ではないのだが、医師や家族らとの会話の一つ一つをボイスレコーダーでメモしていたわけでは決してない。そういう意味で、会話については、どうしても小説的な要素があると認めざるをえない。

 

 将来的に紙の書籍として出版することを目指しております。

 もしもご助力いただける出版社の方がおられれば、コメント欄やメッセージ、または、kusatosu-m@yahoo.co.jpまで、ご連絡いただけると幸いです。

 研究者の方からのご連絡もお待ち申しております。

 

 


▲▼そして各論へ

▲進化と感染症の間の遺伝性疾患

▼そして各論へ

 

 前の章「進化と感染症の間の遺伝性疾患」では、かなり複雑な内容を系統的に説明する必要があったため、節を順番に読まないと途端に分かりにくくなるという、緊張感に張り詰めた章となってしまった。この反省から、次の章「そして各論へ」では、あまり順番に読まなくても大丈夫と考えられる、どちらかというと、前の章からはじき出された節を収録することとした。言葉を変えれば、読まなくても本著の残りの部分にはあまり関係がない。

 

 その後の章の「生まれの平等性または不平等性」では、DNA検査の応用的な、そして、倫理的な、生まれを操作する技術について取り扱うため、再び緊張感を必要とする配置とした。

 


検証実験の山 - バッチ型検証実験の提案

 dbSNPは、一見何の変哲もない米国政府が管理している生物学情報のデータベースだが、希少疾患の患者が診断される際に、命運を分けるのはこの部分である。

 

 [ミトコンドリアDNAの検査]の節で示した、次の図を思い出していただきたい。変異を発見した時点では病因性不明なので、検証実験を行う必要がある。

 

 先ほどの図で、変異を発見してからそのまま検証実験へとつながっているが、実際のところは、変異を発見したらdbSNPにその変異が登録されていないかデータベースを検索し、登録されていなかった場合のみ検証実験が必要という流れになる。[ミトコンドリアDNAの検査]の節ではMITOMAPというmtDNAの変異データベースを検索したと述べたが、極めて短いmtDNAの変異だけでなく、膨大な量の核DNAの変異を収録している既成標準のデータベースがdbSNPである。

 

 地球上のどこかで、他の医師や研究者が、別の患者からDNA検査で同じ変異を発見していれば、彼らが検証実験を既に行ってdbSNPに登録した可能性がある。また、逆に病的変異ではなく、良性の多型としてどの民族の何パーセントの人口が保有しているとして登録されている場合の方が多く、そういう登録があれば、先ほどの図で右下の良性の多型の方に向かい、一応、その変異は病的変異の探索対象から外すことになる。「地球上のどこか」という表現で示唆したいのは、実は当然ながらどの民族でどんな良性の多型が存在するかというのは、先進諸国が集中しているヨーロッパ人でしか十分な情報が蓄積されておらず、アジア人がそれを後追いしている。その最先鋒がもちろん我らが日本**・・・と言いたいところだが、もしかすると数値を検討すると中国からdbSNPへの登録の方が多いかもしれない。

 

 いずれにしても、dbSNPに登録することで、世界中のあらゆる患者で発見された変異が、人種や民族を超えて病的変異かどうか判定できるようになるので、dbSNPに変異を登録するというのは、特別な意味がある。研究者にとっては誇りとすべき研究成果の発表ということになるのだろうが、患者にとっても、その同じ病的変異を持っている地球上のどこかの患者は、その病的変異のせいで自分と同じように苦しみ、もしもその病気で既に亡くなったとすれば自分も似た様子で死ぬであろうことが想像できる。やろうと思えば、登録を行った研究者によっては、その病的変異の患者や遺族と連絡をとってくれるかもしれない。これは、考え方によっては、ある意味、人種や民族を超えて、自分の兄弟姉妹というか分身を探していると言っても過言ではないかもしれない。

 

 我々は兄弟姉妹が自分と似ているのは、DNAの四分の一を共有しているからだと知っているし、その事実によって実際に体質が似ているため親しみを覚えるのだが、たった一つの変異であっても、その影響力が病的変異と言えるほど大きければ、科学的に言うとエフェクトサイズの大きな変異であれば、同じ変異の患者と表現型、つまり症状だけでなく人生や生き方を共有していると考えられる。DNA上の共通性により自分にとって特別な存在だと認識するのは、兄弟姉妹といった肉親と、同じ変異を有する患者同士の間で実は同じことなのである。ある意味、これが患者会という特別な組織を支えている支柱部分であろうと思われる。DNA検査の時代に突入して、患者会は自分と同じ病的変異や症状を持つ患者を探して、一番の関心事としてはどんな薬が効いたかとか、そういう情報を交換するという、より重要な意味を持つようになったのではないだろうか。それを地球規模でやれるのがdbSNPであるという考え方もできる。・・・英語の壁さえなければだが。

 

 当然ながら、全て英語で説明されているために、日本人で患者がdbSNPを検索しているという例はほとんどないはずだが、英語圏では少しずつ普通のことになりつつある。なにしろNIHパブリックアクセス義務化を行い、患者が読めるよう英語の学術論文を無料にしてくれる米国政府が、その学術論文に出ている変異について、データベースを無料で提供しているのだから、試しにどんなものか使ってみないわけがない。小中高の理科の先生をやっていた患者とかに多いパターンなのではないだろうか。主に自分の祖先を調べている健常者を対象にしているが、言わばdbSNPのお手軽なバージョンとして、SNPediaというdbSNPから一部分だけ抜き出したようなデータベースがある。また、シーケンシング結果からdbSNPを参照するためのサービスであるドイツのGene-Talkでは、あなたのエクソームシーケンシングの結果を良性の多型を収集するために我々に提供してくれませんか、と尋ねられる。これも目的が良性の多型を収集して病的変異の候補から排除するためなので、健常者が対象なのだが。これらがそれなりに賑わっているということは患者でdbSNPを検索してみようとする人口も存在すると思われる。

 

 ただ、少し凝ったことをやろうとするとGene-Talkでは定形なことしかできなかったり、Gene-Talkで自分が操作した結果をどのぐらい信頼していいのか分からなくなったりするため、dbSNPそのものの中身を直接確認したいと思う場合も多いのだが、dbSNPを直接検索するのは覚えることが多くて面倒である。試しにちょっとだけ使ってみることはできても、十分に使いこなしているのは今のところ英語圏でも研究者に限られるはずだ。日本の研究者の中でもdbSNPを使いこなせているのは一部のはずだ。日本が米英よりも少し遅れる形でゲノム支援という超大型予算を国家プロジェクトとして組んでいるのは、おそらくそういう事情である。英語の壁に悩まされて、なかなか末端までDNA情報を使いこなせる研究者が育っていない。しかし、日本語の情報が増えれば、自然と問題が緩和されるであろうと期待できる。

 

 研究者が日本人の良性の多型をたくさんdbSNPに登録してくれればくれるほど、私がエクソームシーケンシングで得た疑わしい変異の大半を、良性の多型と判定して検証実験の検討対象から外すことができる。もちろん、早くに検証実験を行うのに越したことはないのだが、正直なところ、私自身も、SCN4Aという病因性不明の変異がある私の遺伝子について検証実験を行ったところで、健常者と患者の中間の数値となって結局やはりそれ単体としては疾患とは診断できないのではないかと考えている。本当のところは、他のもう一つの疾患である先天性代謝異常症についてタンデムマス検査が陽性となっている結果と合わせると、それなりの合併症を起こしそうだという、あくまで推測に基づく結論の方が、望めるのではないかと思う。そういった面倒な割に中間的な結果となりうる検証実験が次々に必要となってしまう状況から、この節のタイトルにある、バッチ型検証実験の提案へ結び付けたい。

 

 疑わしい変異を持っている患者が出る度に、一回々々検証実験を検討していたら、いつまで経っても完了しない検証実験の山が残ったままである。患者としてはそれなりの重症度があっても、複数の希少疾患を同時に患っている可能性が考えられ、1つの希少疾患だけで見ると軽度と考えられる患者ほどますます取り残されているという現実を、私自身が今、現実に味わっている。だったら、もっとバッチ方式で効率よく検証実験を行い、早くに学術発表できる合意づくりをすべきなのではないか、それを世界に率先して日本でやれるのではないか、そういうことが手先は器用だが英語苦手国家の我々がdbSNPに貢献する道なのではないか、そういう提案である。しかし、この場合は、軽度の症例が自然と多くなるので、患者の方にもそれなりの心づもりが必要である。検証実験の結果として陽性とならなくとも、数値として健常者の間では高めか低めかという検査結果だけを得ることで、患者の方も納得をして別の疑わしい変異の方を検討するという、合意づくりが必要なはずである。

 

 今後ますます、順調に高速化しつつあるシーケンサーの性能よりも、検証実験の効率が患者の診断を律速すると思われる。患者からDNA検査で疑わしい変異が見つかる度に検証実験が検討されてきた方法だと、異なった検証実験の需要が間欠的に発生してきた。これだと、学生という人員が次々に入れ替わる大学の研究室では計画が立てにくく、できることならば専門のラボで定期的にまとめて行えるようにすると能率が改善されるように思う。シーケンサーの開発では後塵を拝している日本でも、検証実験をうまく行うことができれば国際的にdbSNPへと寄与できるのではないだろうか。ただ、そうは言っても、新しいラボを作るのはとてもお金も時間がかかるため当面不可能ということも分かっているので、既存のラボと産婦人科医、小児科医を情報的に仲立ちするだけで解決しようとするレジストリのようなものをフローチャートとして描いた。

 

 最初に新生児、乳児、小児期の原因不明の重症化イベントを記録しておく。これはSIDSが徐々に先天性代謝異常症が原因となる症例があると分かってきている§ように、当初やはり原因不明のまま山を乗り切ったと思っても、予後としては診断できた方がいいからである。特に潜在的なミトコンドリア病患者の場合は[ミトコンドリアDNAの検査]の節、[感染症と希少疾患の関係]の節で触れているように、筋弛緩剤や予防接種で重症化イベントを起こしているようだ。それに、やはり日本で大型のDNA検査を実施してそのデータを匿名化公開するには、以前にそれなりの重症度のイベントが存在し、検査値として記録されたという点に説得力をもたせる必要がある。また、私みたいな成人の患者が横紋筋融解症を起こしたことがある場合もぜひ含めて欲しいが、それは少数派なので描いていない。

 

 あとはほぼ、見ての通りでご理解いただけると思うが、結局、これは難病向けオーファンドラッグ開発促進用の患者レジストリと実質同じものなのではないか、単にシーケンシング結果が関連付けられているだけで、と思えてきた*。患者層として診断された患者ではなく、診断されていないが疑わしい変異がある患者という違いが主ではないだろうか。

 

 ここまで考えたところで、オーファンドラッグ開発促進用の患者レジストリの様子を調べてから考えた方がよさそうなので、一旦話を区切って米国の類似のレジストリの例を紹介する。

 

 診断されていない患者レジストリについては、米国でも2013年から議論が本格化しているもので、まだ実施前の段階である。こちらも患児が中心になりそうだが、一応成人も対象としているようにも読める。シーケンシング結果や検証実験と関係づけるとは現在のところ述べられておらず、詳細は分からないものの、以下のようにかなり本格的に動き出してはいる。

 

("Undiagnosed Disease Registry necessary to save lives, Rep. Carter Raises Awareness for Undiagnosed Diseases with CAL Network Act" Rep. John Carterの事務所, February 28, 2014 より)

 

“Too many men, women and children are dying, never knowing why.

「あまりにも多くの男性、女性、小児が死に続けている。決して理由を知らぬままに。

For their sake, we cannot afford to sit idly by.

彼らのために、我々は立ち上がらねばならない。

That’s why I am working to create a registry to help document and hopefully identify undiagnosed diseases.”

それが私が、診断未確定の病について、患者の登録を行って、望むべくは疾患として同定することを支援するための、レジストリを作る理由なのだ」(訳注:helpを原形不定詞をとる使役動詞*とみなしました)

(略)

Currently, there is no universal network for physicians handling undiagnosed disease.

現在、医師が診断未確定の病を扱うためのユニバーサルなネットワークは存在しない。

The CAL Network Act Congressman Carter sponsored would provide a registry for primary care physicians to collaborate and find answers for the many men, women, children, and military Service Members and Veterans who have unexplained symptoms and medical problems.

カーター議員が後援するCALネットワーク法は、説明不可能な症状や医療的問題を有する多くの男性、女性、小児、および軍のサービスメンバーおよび傷痍軍人のために、プライマリ・ケアの医師が協力して答えを見つけ出すためのレジストリを提供しようとするものである。

It would help physicians and researchers better outline demographic factors, and essentially provide physicians who are handling undiagnosed cases to search for similar cases and to network with other physicians handling similar cases in order to find a diagnosis.

それは、医師や研究者たちが、人口統計的ファクターの概要を把握するのを援助し、必然的に、診断を見つけるために、同様の症例を検索し、同様の症例を扱う他の医師とネットワークでつながって、診断できない症例を扱おうとする医師を供給するものである。(訳注:physiciansをprovideするに違和感はありますが、SVOOの最後のOが分からずこのようにしか訳せませんでした)

(略)

The bill has been co-sponsored by other members of the House of Representatives; Charles Rangel (D-NY13), Peter King (R-NY2), Michael Burgess (R-TX26), Michael McCaul (R-TX10),  Jackie Speier (D-CA14), Gus Bilirakis (R-FL12), Phil Gingrey (R-GA11), Peter Welch (D-VT), Pete Gallego (D-TX23), and Jim Gerlach (R-VA6).

この法案は次の下院議員達によっても後援を受けています。Charles Rangel (D-NY13), Peter King (R-NY2), Michael Burgess (R-TX26), Michael McCaul (R-TX10),  Jackie Speier (D-CA14), Gus Bilirakis (R-FL12), Phil Gingrey (R-GA11), Peter Welch (D-VT), Pete Gallego (D-TX23), および Jim Gerlach (R-VA6)。

It is endorsed by the American Veterans (AMVETS), VetsFirst, the Military Officer Association of America (MOAA), In Need of a Diagnosis (INOD), Syndromes Without A Name (SWAN), and the United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF).

また、米国傷痍軍人会(AMVETS)、VetsFirst、米国士官協会(MOAA)、非営利法人In Need of a Diagnosis (INOD)、名前のない症候群(Syndromes Without A Name:SWAN)、米国ミトコンドリア患者会(UMDF)の推薦を受けています。

 

本格的に下院議員が動き出しているようだ。軍人会を巻き込んでいるのは、票をとりまとめるためであろうか。5歳で天に召されたCAL君の話は、診断されない患児のための患者会であるSWANのサイトの方に掲載されている

 



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